国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖(wā)，但最后感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长(dǒngshìzhǎng)田文志(tiánwénzhì)近期表示。 2020年左右，全球(quánqiú)药企对CD47靶点趋之若鹜，将其视之为下一个PD-1。跨国(kuàguó)药企吉利(jílì)德、辉瑞等都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷(fēnfēn)偃旗息鼓，CD47靶点还没有(méiyǒu)诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和(hé)ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示(biǎoshì)。 “当年这个靶点火得不得了(bùdéle)。”田文志评价说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞(xìbāo)表面的跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合(jiéhé)，释放出“别吃我”信号(xìnhào)，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用(zuòyòng)机制之一，就是阻断肿瘤细胞向(xiàng)巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发(yánfā)，是根据这个靶点对肿瘤的作用机制来判断(pànduàn)的。当年(dāngnián)这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元的价格，收购了Forty Seven公司(gōngsī)，后者是一家研究针对(zhēnduì)CD47靶点(bǎdiǎn)免疫疗法的初创(chūchuàng)企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物(yàowù)研发推进到临床三期，入组了接近500名患者，但最终折戟。 吉利德收购完成大约一年(yīnián)之后，辉瑞公司(gōngsī)于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的(de)收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物(yàowù)管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物(shēngwù)、康方生物、天境生物等一大批(yīdàpī)公司曾钟情于CD47。据田文志估计，“这个靶点的药物在国内拿到的临床(línchuáng)批件超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出效果(xiàoguǒ)，但一期临床效果并不(bù)理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在一期(yīqī)就停止了，主要原因是总体不及(bùjí)预期。而且根据当时(dāngshí)国际上(shàng)其他公司的同类产品研发进展进行研判分析，也认为该产品前景不明朗。 信达(dá)生物同样很(hěn)早就开启对CD47靶点相关药物的(de)研究，并于2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作(hézuò)，将CD47靶点药物佐利单抗的部分权益授权艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款(shǒufùkuǎn)及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告(xuāngào)了(le)两家公司在CD47靶点开发(kāifā)药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点(bǎdiǎn)花费了近千亿人民币，但还(hái)没有一颗成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发(yánfā)，而国内则只有宜明昂科与康方(kāngfāng)生物不愿意放弃。 田文志对第一财经表示，宜明昂科现在正在推进(tuījìn)两项(liǎngxiàng)三期临床：IMM01与(yǔ)替雷利珠单抗联用治疗PD(L)-1单抗难治性(nánzhìxìng)经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物的(de)CD47靶向药物(yàowù)为单抗莱法利，正在(zhèngzài)同步开展针对血液瘤(liú)和实体瘤的多项临床(línchuáng)试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项(yīxiàng)血液瘤临床研究是在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西(yīwòxī)，对比帕(pà)博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在(zài)血液瘤(liú)研究(yánjiū)的失败，在药效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面表达，同时还在人体红细胞高度(gāodù)表达。 “抗体和靶点的亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞(báixìbāo)率先结合，相当于抗体分子(fènzǐ)被正常(zhèngcháng)细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药(yào)分子进入肿瘤组织发挥效果，必然(bìrán)需要提高剂量来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞结合，会通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击(gōngjī)红细胞，最终导致贫血、溶血等严重不良反应。CD47单抗新药(xīnyào)开发的主要难题就是在(zài)保持药物活性的基础(jīchǔ)上解决贫血、溶血等血液(xuèyè)毒性问题。 “CD47抗体(kàngtǐ)的剂量低了，就会被‘抗原(kàngyuán)沉默’掉(diào)了；剂量高了，毒性大得(dàdé)受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科开发的(de)相关药物因为不是抗体(kàngtǐ)，靶点亲和力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使其得以(déyǐ)解决临床用药剂量的问题。据田文志(jùtiánwénzhì)透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重(tǐzhòng)2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分CD47靶点药物的(de)失败，并不能证明CD47靶点临床潜力的消失(xiāoshī)，而CD47抗体药物的成药性(yàoxìng)主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方生物坚持我们的判断(pànduàn)。”康方生物方面透露。 康方生物走的(de)是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利(láifǎlì)单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个红细胞(hóngxìbāo)上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在(zài)一定程度上降低了靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了一点点曙光(shǔguāng)，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将是检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份(yuèfèn)会有三期临床的中期(zhōngqī)数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件(tiáojiàn)上市申请(shēnqǐng)。” “现在应该没有哪家优秀的创新药(yào)企业不考虑海外市场。中国本土(běntǔ)市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一(dìyī)财经(cáijīng)表示。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但(dàn)跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸。 宜明昂科与海外药企、投资机构等都有接触，田文志愿意将(yìjiāng)相关管线的部分权益授予跨国药企。但在(zài)接洽(jiēqià)过程中，他(tā)同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间(shíjiān)之内达不成合作，我们觉得NewCo也是不错的(de)模式，但需要充分体现产品价值。”他透露。 田文志很(hěn)庆幸当初没有孤注一掷。 “宜明昂科在2015年成立，当时(dāngshí)全力以赴地攻克(gōngkè)CD47靶点。但(dàn)后来考虑到风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批上市(shàngshì)，这两个药的(de)联用也(yě)获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个(zhègè)“备胎”，帮助宜明(yímíng)昂科免于财务困境。 宜明(yímíng)昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产。2024年8月(yuè)，宜明昂科将这款产品的中国(zhōngguó)之外的权益转让给了Axion Bio公司(gōngsī)。截至(jiézhì)目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司、投资人(tóuzīrén)都是好事情(shìqíng)，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能难以成功(chénggōng)登陆资本市场。 CD47靶点当年(dāngnián)有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明(yímíng)昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都想找到下(xià)一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志(tiánwénzhì)表示。 2020年左右的(de)时候，全球大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于治疗(zhìliáo)晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升(pānshēng)，2019年销售额超过110亿美元(yìměiyuán)(yìměiyuán)(yìměiyuán)，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的(de)药企们、风险(fēngxiǎn)资本，把资金和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的资本(zīběn)都愿意兢兢业业地一个靶点一个靶点去看，去看数据读论文，然后在(zài)茫茫的靶点大海中选出几个最好的。热门(rèmén)靶点，投资人容易(róngyì)找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是(zhèshì)比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终(zuìzhōng)破灭。 众多(zhòngduō)国内(guónèi)药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到(dào)投资的热度在上升。创新药的确冷过(lěngguò)一段时期。关注(guānzhù)创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文(běnwén)来自第一财经)